Merenptah ging aus der Verbindung Ramses II mit Isisnofret (dessen zweiter Hauptgemahlin) hervor.
In Ramses´ 55. Regierungsjahr wurde er Kronprinz, nachdem er zwölf seiner Brüder überlebt hatte. Am 26./28. Juli 1213 v.Chr. (am selben Tag setzte wohl auch die Nilschwemme ein) bestieg er den Thron Ägyptens.
Manetho gibt dem Herrscher 19 Jahre und 6 Monate, doch anbetracht dessen, dass das höchste belegte Datum der 7. Tag, IV. Achet seines 10. Jahres ist, kann hier nur eine für Manetho nicht unübliche Erhöhung von 10 Jahre vorliegen.

Merenptah heiratete eine Tochter seines Bruders Chaemwese, Isisnofret II. Der Sohn der beiden, Seti-Merenptah, war als Thronerbe ausersehen und bestieg später den Thron als Seti II. Auch ein weiterer Sohn des Merenptah sollte an die Macht kommen: Amenmesse, der wahrscheinlich Sohn der Tachat (einer anderen Frau Merenptahs) war.

Gleich zu Beginn seiner Herrschaft schlug der König einen Aufstand in Palästina erfolgreich nieder. Diesen Sieg verewigte er später auf der berühmten "Israel-Stele". (Israel-Stele deshalb, weil man in Ägypten auf ihr die einzigste (bekannte) schriftliche Erwähnung der Israeliten findet. Zitat: "Israel ist verwüstet! Seine Nachkommen sind nicht mehr!").

Ein weiterer Sieg gelang Merenptah in seinem 5. Regierungsjahr, als libysche Eroberer  mit Hilfe der sogenannten "Seevölker" ins Delta einfielen. Dieser Angriff bildete aber erst den Auftakt zu weiteren Einfällen der Libyer, die vor allem Ramses III zu bekämpfen hatte, und die erst zur steten Einwanderung und schließlich zur Übernahme der Herrschaft durch diese in Ägypten führten. Am 19.April 1208 v. Chr. konnte sie Merenptah aber unter Aufgebot aller verfügbaren Kräfte in der Schlacht von Per-Jrer besiegen. 6.000 Libyer und 3.000 Mann der Seevölker fielen. Auch diesen Sieg ließ Merenptah in zahlreichen Reliefs verewigen, unter anderem an einer Wand des Karnaktempels.

Im 6. Regierungsjahr schlug er dann einen Aufstand in Kusch nieder, der im Jahr zuvor ausgebrochen war, aber wegen der Dringlichkeit der Ereignisse erst im darauf folgenden Jahr aufgelöst werden konnte.

Neben der üblichen Ausschmückung bereits vorhandener Tempel war er auch selbst in Sachen Bau tätig. Dazu gehören unter anderem ein Palast mit dazugehörigem Ptahtempel in Memphis, sein "Millionen-Jahre-Haus" in Theben-West (hier verbaute er große Teile des MJH Amenhoteps III) und die Felskapellen von Siririja und Silsila (in Silsila hat er, dem Beispiel des Seti I und Ramses II folgend, eine Inschrift zu Ehren des Nil angebracht, dessen Überschwemmung zugleich mit seiner Thronbesteigung eintrat). Er stellte den von seinem Großvater Seti I begonnenen und von seinem Vater im Bau weitergeführten Amunbezirk im Thottempel von Hermopolis fertig.

Während der Regierung Merenptahs war Panehesi Wesir für Oberägypten; als unterägyptischer Wesir erscheint auf dem Ostrakon Kairo 2.5504 (Jahr 7-8) ein Pensachmet, der vielleicht identisch ist mit Wesir Merisachmet des Papyrus Bologna 1086 des 3. Jahres ist. Schatzmeister war bis zum Jahr 7 Tjay, danach ein Namensvetter des Königs, Merenptah. In Nubien befehligte Messuy als Gouverneur ("Vizekönig v. Kusch"), nach ihm am Ende der Regierung Chaemtir. In Theben herrschte als Hohepriester des Amun ein gewisser Roma-Roy, der sein Amt erst kurz vor Regierungsbeginn Merenptahs angetreten hatte, das er auch nach dessen Tod noch bekleidete; es blieb auch noch später in seiner Familie erblich.

Als Merenptah in seinem 10 Jahr starb (Sommer (?) 1.203 v. Chr.), wurde er im Tal der Könige bestattet, das Grab ist heute als KV 8 bekannt. Eine Besonderheit dieses Grabes ist, das es  als erstes im Tal komplett axial angelegt wurde . Diese Methode des Grabbaus hat man danach beibehalten. 

Das Grab war bereits im Altertum offen, man fand darin aber noch zwei Sarkophage aus Granit, und Reste eines dritten aus Alabaster. Die Mumie wurde später im Mumienversteck im Grab Amenhotep´s II (KV35) gefunden, wo sie am Ende der XX. Dynastie versteckt wurde. Sie ist heute auch unter dem Namen "Die weiße Mumie" bekannt, was auf die weißliche Patina zurückzuführen ist. Im Grab von Psusennes I. (XXI. Dynastie) in Tanis wurde ein weiter Sarg des Merenptah gefunden, welcher von diesem usurpiert wurde. Die Herkunft des Sarges ist nicht ganz sicher, er könnte aus dem Kenotaph Merenptahs in Memphis stammen, während andere Quellen angeben, er stamme ursprünglich aus KV8 im Tal der Könige.

Die Reihenfolge der Söhne als Nachfolger auf dem Thron Ägyptens ist unklar, möglicherweise waren sie König und Gegenkönig, vielleicht regierten sie legitim nacheinander. Sicher ist, beide besitzen Gräber im Tal der Könige, und keiner ihrer Namen ist getilgt worden.