Amenhotep II war Sohn des Thutmosis III und einer Königin Merit-Rê-Hatschepsut. Ursprünglich war er nicht der Thronerbe, aber sein Halbbruder Amenemhat verstarb wohl früh. Seine Vaters machte ihn zum Mitregenten, und sie regierten gemeinsam ca. 2,5 Jahre.

Seine Große Gemahlin war Tiaa, die Mutter des späteren Thutmosis IV. Bis zu neun Söhne sind bekannt (Aa-cheperu-Rê, Ahmose, Amenhotep 2mal, Amenemipet, Nedjem, Ubensenu, Siamun). 

Amenhotep II galt als körperlich starker Mann. Seine sportlichen Leistungen im Laufen, Rudern, Pferdedressur (Streitwagen) und Bogenschießen sind urkundlich belegt, ebenso sein Hang zur Grausamkeit. In seinem 3. Jahr erschien er mit seinen Truppen in Tachsi, südlich Qadesch am Orontes. Sieben getötete Fürsten ließ er kopfüber an den Bug seines Schiffes binden, hing schließlich sechs an der Stadtmauer Thebens auf und den siebenten an der Mauer von Napata am 4. Nilkatarakt- cirka dreitausend Kilometer entfernt. Nicht gesichert ist, ob Gefangene lebendig in Gruben verbrannt wurden.

In 7. Jahr zog er wieder nach Nordsyrien bis Qadesch, der Feldzugsbericht ist unvollständig, vielleicht erlitt er eine Niederlage gegen Mitanni. Auf dem Rückzug brandschatzte er kleine Dörfer in Palästina, wohl um seine Truppen zu versorgen, und feierte das als großen Sieg (nach Helck).

Im 8. Jahr zog er nach Nubien; der Feldzug im 9. Jahr war bescheidener, er ging nur bis Palästina.

Sein Wesir wurde nach Rechmirê (TT100), der bereits unter Thutmosis III diente, Amenope-Pairi (TT 29 + KV 48). Vizekönig von Kusch war User-satet.

Eine umfangreiche Bautätigkeit des Königs ist im ganzen Land belegt. Leider ist heute fast alles zerstört und man findet oft nur Inschriften.